作用机制

 

BET(bromodomain and extraterminal domain)家族包含4个功能相似蛋白:BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET通过控制癌基因如c-Myc的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。 BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白,从而调控基因转录,亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。肿瘤细胞中BET的活性增加可导致促肿瘤蛋白MYC的高表达,进而促进肿瘤的生长。MYC作为转录因子,是一个经典的致癌基因,因其蛋白结构散乱而长期难以被直接靶向。

 

JAB-8263是加科思自主研发的加科思自主研发的创新药,通过抑制c-Myc的上游调控因子BET的活性,从而达到抑制c-Myc的作用,进而抑制肿瘤的生长。 JAB-8263是现有同类临床项目中活性最强的BET抑制剂,其活性达到亚纳摩尔级别,在目前同类临床研究中,JAB-8263活性最强。

适应症

目前已有的相关临床研究数据表明,BET抑制剂在多种晚期实体瘤中观察到了初步的抗肿瘤活性,探索的实体瘤包括:NUT中线癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌等。同时,BET抑制剂在血液系统肿瘤中也观察到了初步抗肿瘤活性,包括复发/难治性淋巴瘤、急性髓系白血病以及骨髓纤维化等

临床试验

单药临床试验

药物

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-8263

美国

I期

晚期实体瘤

ClinicalTrials: NCT04587479

中国

I/IIa期

晚期实体瘤、复发/难治性急性髓系白血病、骨髓纤维化

CDE Number: CTR20210017

ClinicalTrials: NCT04686682

参考文献

  • Saenz, D.T., et al., BET protein bromodomain inhibitor-based combinations are highly active against post-myeloproliferative neoplasm secondary AML cells. Leukemia, 2017. 31(3): p. 678-687.
  • Kleppe, M., et al., Dual Targeting of Oncogenic Activation and Inflammatory Signaling Increases Therapeutic Efficacy in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Cell, 2018. 33(4): p. 785-787.
  • Bechter, O. and P. Schoffski, Make your best BET: The emerging role of BET inhibitor treatment in malignant tumors. Pharmacol Ther, 2020. 208: p. 107479.