作用机制

 

KRAS属于小GTP酶家族,是肿瘤中最常见的突变基因之一,其促肿瘤生长的生物学功能已被广泛验证。KRAS蛋白12位的甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C),导致下游RAF-MEK-ERK等信号通路的持续激活,致使肿瘤细胞不断增殖。

尽管KRAS被发现已近40年,但由于蛋白表面光滑且缺乏小分子药物结合口袋,KRAS一直被业界视作“不可成药靶点”。直到2013年加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授发现了一个可被诱导产生的新的结合口袋(Swtich II),才为KRAS抑制剂的开发带来曙光。加科思通过自有的诱导变构新药发现平台设计了小分子变构抑制剂JAB-21822。

 

JAB-21822是一种强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂。JAB-21822通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上,使KRAS G12C锁定在非活化状态,从而阻断KRAS依赖的信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。 

JAB-21822分子不仅具有高选择性与高活性,其独特的分子结构使其具有独特的成药性,在初步的临床研究中展现出更好的药效和安全性,其极低的胃肠道毒性在临床应用中具有更好的患者依从性。JAB-21822是潜在的同类最佳分子,有望使KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者获益。

适应症

KRAS G12C在KRAS突变的占比达到11.3%。约5-13%的非小细胞肺癌患者,3%的结直肠癌患者以及较低比例的若干其他难治癌症患者携带KRAS G12C突变。JAB-21822可单药或者联合SHP2抑制剂JAB-3312、PD-1抗体等用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等其他实体瘤。

临床试验

单药疗法

药物

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-21822

中国

Ib/II期

非小细胞肺癌

ClinicalTrials: NCT05276726

CDE Number: CTR20220492

中国

I/II期

KRAS G12C 突变的胰腺癌、结直肠癌及其他实体瘤

CDE Number: CTR20211470

ClinicalTrials: NCT05009329

全球

Ib/II期

KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌及其他实体瘤

ClinicalTrials: NCT05002270

联合用药

药物

联合用药搭档

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-21822

西妥昔单抗

(EGFR mAb)

美国、欧洲

I/II期

晚期结直肠癌

ClinicalTrilas:NCT05002270

西妥昔单抗

(EGFR  mAb)

中国

Ib/II期

晚期结直肠癌等

ClinicalTrilas: NCT05194995

CDE Number: CTR20220015

帕博利珠单抗

(PD-1 mAb)

中国

I/IIa期

晚期非小细胞肺癌

尚未登记

JAB-3312

(SHP2i)

中国

I/IIa期

晚期实体瘤

CDE Number: CTR20220587

学术海报及出版物  

JAB-21822(KRAS G12C抑制剂)在晚期实体瘤的I/II期首次人体试验

加科思在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)首次公布JAB-21822的一期临床数据

 

参考文献

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